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屠呦呦发现青蒿素,要从越南战争期间的“523”任务说起……

2019年9月29日,涂有友被授予“共和国勋章”

温/常陆

青蒿素是越南战争的“副产品”。在特定抗疟药物的背后,是用科学方法对中药新药的开拓性探索。

“青蒿素是人类征服疟疾过程中的一小步,也是传统中医送给人类的礼物。”2015年12月7日下午,涂有友在瑞典卡罗林斯卡诺贝尔厅(Karolinska Nobel Hall)说了这句话,现在中国人对此很熟悉。演讲三天后,她与威廉·坎贝尔和大村智一起获得了瑞典国王卡尔十六世颁发的诺贝尔生理医学奖,因为她“为一些最具破坏性的寄生虫病开发了革命性的疗法”。

2015年12月10日,涂有友在瑞典斯德哥尔摩诺贝尔奖颁奖典礼上获得生理医学奖。

在土右叶,抗疟疾药物青蒿素获得了一半的奖金。85岁时,她是最老的诺贝尔奖获得者。她和她的团队发现并开发的青蒿素及其衍生物是对恶性疟疾见效最快的药物之一。青蒿素综合疗法也是全世界治疗恶性疟疾的标准方法。这一国际公认的发现是40多年前的结果,世界医学界在2007年也发现了她的意外。

路易斯·米勒(Louis Miller),美国国家科学院院士,50多年疟疾研究员,有权提名诺贝尔奖。当他参加2007年在上海举行的疟疾和病媒会议时,他忍心向诺贝尔委员会推荐青蒿素的发现者。会议问,“谁发现了青蒿素?”然而,没有人知道这件事。当时,相关的国内报告和发表的论文都没有提到具体的发现者。通过历史材料,他们第一次看到了“523”任务。

当时是在越南战争期间,疟疾造成的非战斗伤亡人数是战斗伤亡人数的四到五倍。从1967年5月23日开始,召开了“疟疾防治研究协调会议”。最初的研究计划是三年。因为战争的秘密,任务在会议日期的代号下被命名为523。当时,抗击疟疾不仅是美国和越南在越南战场上的“胜败”,也是中国疟疾的大规模爆发。1960年,1023万人受到感染,1970年,2411万人受到感染。

由于疟原虫已经对氯喹(一种特殊的药物)产生耐药性,中国科学家需要在当时医学和药学水平的基础上开发世界级的新药。战争的最初起因是由军事部门解决的,主要机构是中国军事医学科学院和第二军医大学。但是,他们发现军队的医疗机构本身很薄弱,于是中央政府决定采用全国性的制度,成立由国家科委、总后勤部、中国科学院、化学工业部和卫生部组成的领导小组,共同研究抗疟问题。

疟疾是一种传染性流行病,“523”任务因此将抗疟疾研究分为三个部分:现场预防和控制、开发阻断传播途径的驱蚊剂以及制备治疗疟疾的药物。当时,药剂学有两个方向,一是在实验室合成新的抗疟药,二是尝试从中草药中提取天然抗疟药。中央政府在全国有523个办事处,军队和地方政府共同管理523个办事处。两者是两个层次的枢纽。后者向前者报告。前者对领导小组负责,而北京、河南、湖南、湖北、广东和海南的60多个科研机构分别对这两个机构负责。

当时正处于“文化大革命”的高潮,许多单位停止了工作。在“523”任务中,陈海峰作为卫生部的负责人,记得持有卫生部的介绍信是没有用的,但他们得到了中央的指示和国务院的介绍信,并且能够成功地召集科研人员开展工作。“中央政府要求一天等于20年,每个人都充满活力。当时许多科学研究工作已经被搁置了一年,许多研究人员主动站起来,愿意做这项工作。”

最初计划的3年任务持续了13年。“523”领导小组办公室助理石林荣表示,“文化大革命”期间,只有“两弹一星”和“523”任务没有停止。“有500或600名正式工作人员参加该项目,共有2000或3000人参加,另外还有中途轮换的人员。”

1969年1月21日,“523”国家办公室主任白邱冰、副主任张建芳、田欣一行来到中医研究院(现中国中医研究院)传达他们的使命。“当时,合成药物和中成药是结合在一起的。七个省市在各地组织筛查了4万多种药品,但进展不大。当时中医研究院针灸研究所也参加了“523”。针灸研究所所长向“523”办公室推荐了中医研究所涂有友回忆说,“523”国家办公室的两位主任任命我为“中医中药专业组”的组长。"

39岁时,她在中医研究院工作了14年。虽然她接受任务时只是一名实习研究员,能够领导中草药的筛选和分类工作,但这与她的学术背景密切相关。

涂有友,1930年生于宁波,16岁时染上肺结核。当时,针对结核分枝杆菌的特定药物尚未在中国出现。疾病意味着他即将死亡。但是她的父亲相信中医。三年级辍学后,涂有友经过两年精心治疗痊愈。从那以后,她感受到了医学的魔力,渴望学习医学。她的祖父姚白永曾在许多大学担任教授。她的书香门第使她能够接受高质量的教育。她上高中和高中以外的学校是著名的小石中学和宁波中学。然而,涂有友不是天才。她的高中成绩只有中高年级,只有优秀的生物学成绩。只有在新中国成立的时候,当值日学生热衷于社会运动的时候,她才专心读书,甚至当时的班主任也为她写下了评语,“不要只是渴望生活的宁静,你应该有勇气面对风暴。”

她的“勇气”以平静的方式展现出来。1951年高中毕业后,她被北京大学医学部药剂科录取,成为新中国成立以来的第一批女大学生。当时,药学系刚刚成立,学生可以选择药物化学和生药学。前者主要培养药学、管理学、经济学等方面的人才,大部分毕业后进入大型制药厂。生药指纯天然或简单加工的草药,如鱼肝油、当归和雄蕊。生药学研究这些草药的起源、形态、特性、成分和作用。毕业后,他们需要“坐在板凳上”,进入药物实验室做研究工作。涂有友的“药剂科八班”有40人选择药物化学,12人选择生药学。她是后者之一。

涂有友之所以做出这个选择,是因为药材专业最有可能探索历史悠久的中药领域,这符合她的兴趣。当时,新中国成立后不久,20世纪20年代在中国高校开设的生药学课程刚刚恢复。除了介绍理论和方法之外,本课程还着重介绍国外书籍中记载的或用于西医的生药。然而,正是从她毕业后,中西医结合越来越紧密。

这是国情的要求,也是中央政府推动的结果。自近代以来,中医一直被反复称为“废”。新中国成立后,中医药受到中央政府的重视,“中西医结合”是当时卫生工作的重要原则之一。然而,卫生部的一些干部仍然把中医称为“封建医学”。不仅公立医疗系统不能报销中医治疗费用,医学院校也没有中医课程,而且全国医疗大众学术组织也不包括中医。然而,“直到今天,依靠中医进行疾病诊断和治疗的人数仍然超过5万,而依靠西医的人数只有几千万。”面对这种情况,毛泽东于1954年指示成立一个中医研究所,并派西医去研究中医。

第二年中医学院成立,涂有友当年毕业并被分配到这里。她和一群来自全国各地的著名老中国医生一起工作,她的大学知识在她工作的第二年派上了用场。当时,全国正在开展大规模的血吸虫病防治工作。卫生部成立了血吸虫病防治局,在各地设立了血吸虫病防治办公室和站,以消灭当时使1000万人患病并威胁近1亿人生命的寄生虫。

涂有友在后方支援,从中医药的角度研究血吸虫,做中草药的生药研究。她与大学老师娄志臣合作,将注意力集中在半边莲上,半边莲被人们用来治疗血吸虫病引起的腹水和肿胀。她是一个“工作狂”。根据她的同事的记忆,她结婚后,她的丈夫负责所有的家务,她的生活一般。"有时她下火车散步,然后被扔出公共汽车。"她致力于工作。经过一年多的研究,她和她的导师已经证明半边莲是治疗血吸虫病的有效药物,特别是确认了半边莲最主流的抗血吸虫品种。

与此同时,推动中医药研究的社会运动仍在继续。在中医学院成立之初,中央曾主动从医科大学或医学院挑选1200名毕业生,由中医领导学习中医临床经验,但至今仍未能成行。直到1958年,毛泽东指示在全国设立“西医辞职班”,西医向中医学习的趋势才席卷全国。数据显示,当时全国共有37门“西学东渐”培训课程,有2300多人参加,37000名医生为西方医生服务。

1959年至1962年,涂有友主动参加了第三期“西学东渐”培训班。她深入医药公司,向老医药工作者学习鉴别中药的品种和质量,甚至中药的加工技术,后来成为《中药加工经验的整合》一书的主要作者之一。中西医结合为她几年后发现青蒿素奠定了基础。

“我去过海南岛两次,感染疟疾的病人高烧40度,这是恶性疟疾,后来变成了脑型疟疾。身体健康的年轻同志燃烧两天后嘴唇发紫。”屠友友对疟疾并不陌生。当她还是个孩子的时候,她的家人就有了,她也不能幸免。然而,她童年记忆中的冷热症状不同于她加入“523”任务后将面临的恶性疟疾。这是一种潜伏期短、发病极其危险的疟疾。这是越南最困难的战场,当时在中国海南和云南也很普遍。1969年7月,涂有友和她大学的弟弟余亚刚,也是一个中医团体,访问了疫区。

这次访问是为了临床验证胡椒、辣椒和明矾混合物的功效。涂有友记得当时华盛顿美国陆军研究所的制药策略是改造原药的化学结构,她的方法是从中药的生药中寻找具有全新结构的药物。

胡椒是当时尝试的生药之一。在“523”任务的前两个月,涂有友翻遍了历代医书和本草,向著名的老中医蒲福寿和岳美忠请教。在收集了2000多张处方后,她编制了《抗疟疾处方集》,以640多张处方为主要成分,包括胡椒、辣椒和青蒿。当时,胡椒引起了屠游友更多的关注。胡椒提取物对小鼠疟疾模型疟原虫的抑制率达到84%。

屠友友对海南的访问以失败告终。余亚刚记得,作为一名团队中的男同志,他带着水壶和打狗棍,挨家挨户敲门,来到海南保亭下的苗寨。“只要说是治疗轻度疾病的病人,我就给他们吃药,如果病情严重,让他们在农村的临时病房里观察。”他记录了病例数和药物效应,发现病例数太少,没有对照组,这使得很难获得科学结果。涂有友还发现,胡椒提取物在临床试验中只能缓解疾病,但不能消除疟原虫。即使回到北京后调整配料比例,效果也不如原来的氯喹。当时,“523”任务的最初三年计划已经到期,由于“文化大革命”的影响,各部的新领导人都不明白任务的重要性,涂有友对毒品的搜寻陷入停滞。

然而,1971年中国爆发了大规模的疟疾疫情,有4000万人受到感染,“523”任务被重新提上日程。这时,余亚刚和涂有友在中医研究院组织了一个实验室继续他们的工作。在实验中,俞亚纲发现雄黄提取物有时对疟原虫有99%的抑制率。然而,由于雄黄受热时会被氧化成剧毒砷,因此不适合在军队中使用,这一点被军事医学研究院的研究人员否认。所以他和涂有友专注于阿泰松醇提取物,其抑制率高达90%,但药效非常不稳定。

为了从生药中获得有效成分,不仅药物本身应该是正确的,而且获得它们的方法也应该是适当的。“一旦抓住青蒿,就用两升水浸泡它。拧干果汁,拿走。”《肘后备急方》中的记录让涂有友眼前一亮。她思考了黄花蒿提取物失败的原因。之前,涂有友的团队使用加热的方法提取黄花蒿的成分,这与用水、酒或其他液体熬制中药最常见的方法相似,但“拧汁”的方法是独一无二的。“黄花蒿中的活性成分不溶于水或酒等溶剂吗?还是抗疟疾成分只是禁忌高温?”屠友友的脑海中浮现出一系列问题,“只有枝叶才能产生汁液,那么哪一季青蒿叶会榨出汁液来使用呢?叶汁有用还是茎汁有用?”

黄花蒿的概念太笼统了。在发现疑点后,涂有友的团队设计了一个接一个的实验来验证。他们首先发现黄花蒿提取物与乙醚溶液混合是有效的。涂有友直接放下实验室里七个装满乙醚的大水箱浸泡黄花蒿。乙醚有毒。她患有中毒性肝炎。她的一个同事患有肺部肿瘤。她还没来得及活下来,大部分肺都被切除了。另一个英年早逝。但是他们日夜试图从有毒的青蒿琥酯提取物中分离无毒的活性成分。"每个人都把实验室当成自己的家。"此时涂有友的助手钟玉龙记得,“即使我家离实验室只有几分钟的路程,晚饭后我也会回到实验室,和大家一起工作到午夜。”

在1971年10月的第191次实验中,他们获得青蒿琥酯中性提取物,这是一种后来被称为“干乙醚”的黑色糊状物质,对小鼠疟疾的抑制率为100%。但是,它不是药物,下一步的工作是确定药物中的有效成分,并在纯化后进行临床毒性试验。但当时,“文化大革命”仍未结束,也找不到合适的制药厂与研究小组合作。焦虑的涂有友决定为自己做药物测试。“疟疾有一定的季节性。如果我们错过了年度观察季节,我们将不得不等待整整一年。”

1972年7月,她在东直门医院进行了为期一周的药物试验,证明黄花蒿乙醚的中性提取物无毒,然后于8月前往海南。这一次,在疫区的临床试验取得了巨大成功。它不仅对所有类型的疟疾有效,而且见效快,不复发。当她在海南做实验时,她的助手钟玉龙和倪慕云在北京设计了纯化实验。倪牧云记得当时需要大量资金,所以连刚被分配了,没有具体工作的人也参加了。直到同年11月8日晚,钟玉容像往常一样吃完饭回到实验室,下午得到的纯化液中发现针状晶体,分离出青蒿素单体。后来,人们发现这是一种全新的化合物,可以攻击疟原虫的多个目标。

从那时起,青蒿素药物的开发已经在全国范围内展开。1975年,这些药物被成功制造出来。然而,“523”任务的军事目的在越南战争后消失了。当时,青蒿素药物直到1979年12月才为外界所知,当时英国的研究论文发表并公之于众。当“523”任务于1981年正式取消时,开发抗疟药物的项目将无法持续。幸运的是,世界卫生组织长期以来一直关注青蒿素的结果。“523”任务取消后,他们帮助卫生部成立了一个国家指导委员会,开发青蒿素及其衍生物。世界知名制药公司已加入青蒿素类药物的研发,复方蒿甲醚已成为首个获得国际专利保护的中药。

自20世纪90年代末以来,青蒿素已被用作全球第一线抗疟药物,使儿童死亡率降低了20%至30%,并抑制了世界上最贫穷地区的人口负增长。仅在非洲疟疾地区,青蒿素每年就能挽救10万人的生命。

(参考书目:饶毅、张大庆、李润红等《右脑友豪蒿:屠友友和青蒿素》,屠友友等口述《523任务和青蒿素研发访谈》)

本文发表在2019年第39期《三联生活周刊》上,原标题为“涂有友:中医药的世界贡献”。严禁未经许可转载,侵权行为必须受到调查。

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